The mechanical problems in tumor and tumor microenvironment
SHI Xinghua1, 2, ɛ, , ZHANG Luyao1, 2, 3, LI Bo4, FENG Xiqiao4, ’,
1 CAS Key Laboratory for Nanosystem and Hierarchy Fabrication, CAS Center for Excellence in Nanoscience, National Center for Nanoscience and Technology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China2 University of Chinese Academy of Science, Beijing 100049, China3 LNM, Institute of Mechanics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China4 Institute of Biomechanics and Medical Engineering, AML, Department of Engineering Mechanics, Tsinghua University, Beijing 100084, China
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Tumor microenvironment contains tumor cells, stromal cells and extracellular matrix, which plays an important role in tumor growth and development. The tumor microenvironment has its unique structural features. Physical forces in tumors can change the tumor microenvironment, disable the blood and lymphatic vessels, result in the abnormal metabolism, compress the interstitial structure, hinder the delivery of drugs, and induce stromal cells to change their behavior and promote tumor metastasis. So the forces in tumor have attracted increasing attention. In this review, we summarize the advances of mechanics problems in tumor and its microenvironments. We discuss the causes of solid stress, drug delivery and tumor metastasis. Also we introduce several strategies to restore the tumor microenvironments and their effects on tumor therapy.
SHIXinghua, ZHANGLuyao, LIBo, FENGXiqiao. The mechanical problems in tumor and tumor microenvironment[J]. Advances in Mechanics, 2018, 48(0): 1808- https://doi.org/10.6052/1000-0992-16-039
General theory of three dimensional consolidation.
Journal of Applied Physics, 12: 155-164.
[24]
Black K CL, Wang YC, Luehmann HP, CaiX, Xing WX, PangB, Zhao YF, Cutler CS, Wang L HV, Liu YJ, Xia YN.2014.
Radioactive Au-198-doped nanostructures with different shapes for in vivo analyses of their biodistribution, tumor uptake, and intratumoral distribution.
Acs Nano, 8: 4385-4394.
[25]
Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, ReddyP, SrinivasanS, NelsonN, BoianiN, Schooley KA, GerhartM, DavisR, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP.1997.
A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells.
Nature, 385: 729-733.
[26]
BoucherY, Baxter LT, Jain RK.1990.
Interstitial pressure-gradients in tissue-isolated and subcutaneous tumors-implications for therapy.
Angiogenesis, microvascular architecture, microhemodynamics, and interstitial fluid pressure during early growth of human adenocarcinoma Ls174t in scid mice.
Massively parallel models of the human circulatory system//Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis, ACM.
Sphingosylphosphorylcholine rapidly induces tyrosine phosphorylation of P125 (fak) and paxillin, rearrangement of the actin cytoskeleton and focal contact assembly-requirement of P21 (rho) in the signaling pathway.
Journal of Biological Chemistry, 270: 24343-24351.
Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors.
Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, angiopoietin-1, and matrix metal loproteinases.
Yong KW, Li YH, Liu FS, GaoB, Lu TJ, Abas W A B W, Safwani W K Z W, Pingguan-MurphyB, Ma YF, XuF, Huang GY.2016.
Paracrine effects of adipose-derived stem cells on matrix stiffness-induced cardiac myofibroblast differentiation via angiotensin II type 1 receptor and smad7.
Epithelial-to-mesenchymal transition is dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer.
Nature, 527: 525-530.
基于肿瘤异常结构的纳米药物设计
1
2013
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
基于肿瘤异常结构的纳米药物设计
1
2013
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
从生物力学到力学生物学的进展
1
2017
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
从生物力学到力学生物学的进展
1
2017
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
纳米颗粒与细胞的交互作用
1
2015
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Stromal cells and integrins: conforming to the needs of the tumor microenvironment.
0
2009
Perspectives on biological growth and remodeling.
2
2011
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
Scaling rules for diffusive drug delivery in tumor and normal tissues.
1
2011
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Morphoelastic control of gastro-intestinal organogenesis: Theoretical predictions and numerical insights.
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2015
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
Transport of fluid and macromolecules in tumors. II. Role of heterogeneous perfusion and lymphatics.
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
General theory of three dimensional consolidation.
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1941
Radioactive Au-198-doped nanostructures with different shapes for in vivo analyses of their biodistribution, tumor uptake, and intratumoral distribution.
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2014
A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells.
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1997
Interstitial pressure-gradients in tissue-isolated and subcutaneous tumors-implications for therapy.
1
1990
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
Microvascular pressure is the principal driving force for interstitial hypertension in solid tumors: Implications for vascular collapse.
3
1992
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
... , Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
The unique physiology of solid tumors: Opportunities (and problems) for cancer therapy.
0
1998
Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive carcinoma, and metastatic carcinoma of the breast.
2
1999
... 成纤维细胞是结缔组织细胞. 在肿瘤中, 成纤维细胞会转变成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor associated fibroblast, TAF) (Raghu & Michael 2006). 肿瘤相关成纤维细胞会分泌出一种异于正常细胞外基质的间隙基质, 这种基质富含\({\rm I}\)型胶原蛋白、ED-A纤连蛋白和细胞黏合素C (Brown et al.1999, Matthew et al. 2002). 除了分泌间隙基质外, 肿瘤相关成纤维细胞还会分泌一系列因子, 如基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子和生长因子.这些因子会促进肿瘤生长、血管生成以及肿瘤入侵(Singer et al. 2002, De Wever et al. 2004, Nelson et al. 2008). ...
... 间质液体包含水以及其中的溶质, 如一些可溶性的糖类和血浆蛋白, 其静水压力被称之为间质液压或间质内流体静压. 肿瘤内血管和淋巴管的异常结构和功能导致间质液压升高. 一方面, 由于肿瘤血管与正常血管相比具有更强的通透性, 诸如血浆蛋白之类的大分子可以透过血管壁进入肿瘤间质, 从而使得间质的渗透压升高(Boucher et al. 1996). 另一方面, 肿瘤中的淋巴管由于受到周围间隙基质的挤压, 无法输运液体以及大分子, 使得过量液体无法排除, 造成肿瘤中的液体滞留以及间质液压的升高(Leu et al. 2000, Padera et al. 2002). 除肿瘤边缘部分外, 肿瘤间质液压均高于正常组织, 且空间上均匀分布. 而在肿瘤边缘, 间质液压会迅速下降到正常组织中的间质液压值.肿瘤内平均分布的高间质液压造成相对较低的压力梯度, 导致肿瘤间质中对流传质缓慢, 从而降低治疗药物在间质中的输运效率(Chauhan et al. 2011). ...
The role of mechanics during brain development.
1
2014
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
A tense situation: forcing tumour progression.
1
2009
... 细胞外基质的刚度在肿瘤发展和转移过程中起着重要作用. 例如, 对于乳腺癌患者而言, 乳腺肿瘤刚度越高往往意味着肿瘤转移风险的增大和存活率的降低(Provenzano et al. 2008, Conklin et al. 2011, Yu et al. 2011, Wei & Yang 2016). 实验表明, 在体外的3D培养系统小鼠模型中, 提高外基质的刚度能提高肿瘤细胞的侵略性 (Paszek et al. 2005, Butcher et al. 2009, Levental et al. 2009). ...
Cationic charge determines the distribution of liposomes between the vascular and extravascular compartments of tumors.
1
2002
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases.
1
2011
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites.
1
2002
... 肿瘤细胞进入血管后, 会随着血液循环转移至全身各处. 这时, 血液的流动、流动施加在肿瘤细胞表面的剪切力、血管的结构、肿瘤细胞与血液中的各种成分之间的相互作用对肿瘤细胞的转移效率有着显著影响(Weiss et al. 1989, Orr et al. 1991, Koumoutsakos et al. 2013).有文献指出, 进入循环系统的肿瘤细胞只有0.01%能存活下来形成转移瘤(Chambers et al. 2002, Joyce & Pollard 2009). ...
Particle shape: A new design parameter for micro- and nanoscale drug delivery carriers.
1
2007
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Mechanical induction of gene expression in connective tissue cells.
1
2010
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
Tumor cell cycle arrest induced by shear stress: Roles of integrins and smad.
0
2008
Avascular growth, angiogenesis and vascular growth in solid tumours: The mathematical modelling of the stages of tumour development.
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
Extracellular matrix remodeling by dynamic strain in a three-dimensional tissue-engineered human airway wall model.
1
2006
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
Renal clearance of quantum dots.
2
2007
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
... 纳米药物尺寸对输运的影响广受关注. 在不同的输运阶段, 药物尺寸的影响不同. 在血液循环过程中, 小于5 \(\sim \) 6 nm的纳米药物在通过肾小球毛孔时会被快速清除(Choi et al. 2007, 2010), 而药物尺寸的增大会增大肝脏和网状内皮对纳米药物的清除效率(Popovic et al.2010). 在穿过血管壁进入肿瘤间质的过程中, 尺寸较大的药物颗粒往往受阻(Hobbs et al. 1998, Hashizume et al. 2000), 当药物尺寸大于血管壁的孔洞尺寸时, 药物颗粒很难从孔洞中通过.在细胞间隙中输运时, 增大药物的尺寸会增大扩散的难度. 研究表明, 在肿瘤间质中, 直径大于5 \(\sim \) 8 nm的颗粒, 会由自由扩散转变为反常次扩散(Netti et al. 2000), 即药物颗粒的均方位移(mean square displacement, MSD)与时间呈现非线性的关系, \(\Delta r^{2}\sim t^{\alpha }\)\((\alpha <1)\). 最后在肿瘤细胞摄取纳米药物时, 药物尺寸的影响依然存在. Osaki等 (2004)发现, 细胞内吞50 nm的颗粒效率最高. 随后实验(Chithrani et al. 2006)同样发现, 50 nm的球形金纳米颗粒具有最高的细胞内化效率.因此设计在不同输运阶段尺寸可变的药物可以提升药物的运输效率(Wong et al. 2011). ...
Design considerations for tumour-targeted nanoparticles.
2
2010
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
... 纳米药物尺寸对输运的影响广受关注. 在不同的输运阶段, 药物尺寸的影响不同. 在血液循环过程中, 小于5 \(\sim \) 6 nm的纳米药物在通过肾小球毛孔时会被快速清除(Choi et al. 2007, 2010), 而药物尺寸的增大会增大肝脏和网状内皮对纳米药物的清除效率(Popovic et al.2010). 在穿过血管壁进入肿瘤间质的过程中, 尺寸较大的药物颗粒往往受阻(Hobbs et al. 1998, Hashizume et al. 2000), 当药物尺寸大于血管壁的孔洞尺寸时, 药物颗粒很难从孔洞中通过.在细胞间隙中输运时, 增大药物的尺寸会增大扩散的难度. 研究表明, 在肿瘤间质中, 直径大于5 \(\sim \) 8 nm的颗粒, 会由自由扩散转变为反常次扩散(Netti et al. 2000), 即药物颗粒的均方位移(mean square displacement, MSD)与时间呈现非线性的关系, \(\Delta r^{2}\sim t^{\alpha }\)\((\alpha <1)\). 最后在肿瘤细胞摄取纳米药物时, 药物尺寸的影响依然存在. Osaki等 (2004)发现, 细胞内吞50 nm的颗粒效率最高. 随后实验(Chithrani et al. 2006)同样发现, 50 nm的球形金纳米颗粒具有最高的细胞内化效率.因此设计在不同输运阶段尺寸可变的药物可以提升药物的运输效率(Wong et al. 2011). ...
Flexible filaments for in vivo imaging and delivery: persistent circulation of filomicelles opens the dosage window for sustained tumor shrinkage.
1
2009
... 除了尺寸和表面性质外, 纳米颗粒的形状也会影响到纳米颗粒的输运.Geng等 (2007)发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
Intravital imaging of cell movement in tumours.
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2003
... 纳米药物尺寸对输运的影响广受关注. 在不同的输运阶段, 药物尺寸的影响不同. 在血液循环过程中, 小于5 \(\sim \) 6 nm的纳米药物在通过肾小球毛孔时会被快速清除(Choi et al. 2007, 2010), 而药物尺寸的增大会增大肝脏和网状内皮对纳米药物的清除效率(Popovic et al.2010). 在穿过血管壁进入肿瘤间质的过程中, 尺寸较大的药物颗粒往往受阻(Hobbs et al. 1998, Hashizume et al. 2000), 当药物尺寸大于血管壁的孔洞尺寸时, 药物颗粒很难从孔洞中通过.在细胞间隙中输运时, 增大药物的尺寸会增大扩散的难度. 研究表明, 在肿瘤间质中, 直径大于5 \(\sim \) 8 nm的颗粒, 会由自由扩散转变为反常次扩散(Netti et al. 2000), 即药物颗粒的均方位移(mean square displacement, MSD)与时间呈现非线性的关系, \(\Delta r^{2}\sim t^{\alpha }\)\((\alpha <1)\). 最后在肿瘤细胞摄取纳米药物时, 药物尺寸的影响依然存在. Osaki等 (2004)发现, 细胞内吞50 nm的颗粒效率最高. 随后实验(Chithrani et al. 2006)同样发现, 50 nm的球形金纳米颗粒具有最高的细胞内化效率.因此设计在不同输运阶段尺寸可变的药物可以提升药物的运输效率(Wong et al. 2011). ...
Aligned collagen is a prognostic signature for survival in human breast carcinoma.
2
2011
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
... 细胞外基质的刚度在肿瘤发展和转移过程中起着重要作用. 例如, 对于乳腺癌患者而言, 乳腺肿瘤刚度越高往往意味着肿瘤转移风险的增大和存活率的降低(Provenzano et al. 2008, Conklin et al. 2011, Yu et al. 2011, Wei & Yang 2016). 实验表明, 在体外的3D培养系统小鼠模型中, 提高外基质的刚度能提高肿瘤细胞的侵略性 (Paszek et al. 2005, Butcher et al. 2009, Levental et al. 2009). ...
Interstitial pressure of subcutaneous nodules in melanoma and lymphoma patients: Changes during treatment.
0
1993
Tumor microvasculature and microenvironment: Targets for anti-angiogenesis and normalization.
0
2007
Tenascin-C and SF/HGF produced by myofibroblasts in vitro provide convergent pro-invasive signals to human colon cancer cells through RhoA and Rac.
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2004
... 成纤维细胞是结缔组织细胞. 在肿瘤中, 成纤维细胞会转变成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor associated fibroblast, TAF) (Raghu & Michael 2006). 肿瘤相关成纤维细胞会分泌出一种异于正常细胞外基质的间隙基质, 这种基质富含\({\rm I}\)型胶原蛋白、ED-A纤连蛋白和细胞黏合素C (Brown et al.1999, Matthew et al. 2002). 除了分泌间隙基质外, 肿瘤相关成纤维细胞还会分泌一系列因子, 如基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子和生长因子.这些因子会促进肿瘤生长、血管生成以及肿瘤入侵(Singer et al. 2002, De Wever et al. 2004, Nelson et al. 2008). ...
Vascular permeability in a human tumour xenograft: Molecular charge dependence.
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2000
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Gene expression profiles in 3D tumor analogs indicate compressive strain differentially enhances metastatic potential.
1
2010
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
Growth and balance.
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2002
Epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metastasis: Yes, no, maybe?
Heparan sulfate mediates bFGF transport through basement membrane by diffusion with rapid reversible binding.
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1999
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Tissue perfusion inhomogeneity during early tumor growth in rats.
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1979
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
... 低pH值是肿瘤代谢微环境异常的重要标志之一. 肿瘤中的H+来源于糖酵解产生的乳酸和二氧化碳水解形成的碳酸(Gabriel et al. 2002, Pouyssegur et al. 2006, 周瑜 2012). 在肿瘤中, H+不断产生以及由于血管功能失调造成的H+排除能力的下降, 会造成H\(^{ + }\)浓度的升高, 从而降低了间质液的pH值. 由图3可以看出, 距离血管越远的肿瘤区域, 其pH值越低, 而在距离血管100 \(\sim \) 170 \(\mu \)m之间, 由于葡萄糖供给量的下降使得糖酵解受到限制(Helmlinger et al. 1997b), pH值呈现稳定状态. 普遍的看法认为, 低pH值和缺氧可能出现在肿瘤中同一个区域. 然而, 研究表明这两种现象并不具有空间相关性(Helmlinger et al. 1997b). ...
Why do cancers have high aerobic glycolysis?
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2004
Shape effects of filaments versus spherical particles in flow and drug delivery.
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2007
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
... 除了尺寸和表面性质外, 纳米颗粒的形状也会影响到纳米颗粒的输运.Geng等 (2007)发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
... 发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
... Schwartz和Chen (2013)发现, 在三维环境和二维环境下生长的细胞, 在细胞形态、增殖、基因和蛋白质表达等方面存在差异. 因此, 在体外还原真实的肿瘤微环境就显得十分必要. 随着3D打印技术 (Mironov et al.2003)以及微流控技术 (Fan et al. 2016)的发展, 这个问题逐渐得到解决. Zhao等 (2014)借助3D打印技术, 利用Hela细胞制造了一个体外的宫颈肿瘤模型.其模型相比于培养在二维基底上的Hela细胞具有更高的MMP表达以及更强的抗药性, 更接近于真实肿瘤. Polacheck等 (2011)利用微流控技术模拟了生理条件下的流动对肿瘤细胞在二维基底上迁移的影响.Lee等 (2008)通过3D打印制造了一个生物活性水凝胶的三维基底, 并进行了细胞的迁移实验. 此外, 借助3D打印技术, 还可以制造出肿瘤中复杂血管网络的三维模型, 有助于研究肿瘤微环境的血液流动和药物输运. 此外, 从分子层面理解力学因素的作用也是一个难题.研究人员借助分子动力学模拟等方法以及原子力显微镜等实验手段 发现, 外界力学刺激会影响某些蛋白质分子 (如整合素、三磷酸酶 (rho GTPase)、黏着斑激酶)之间的相互作用 (Evans & Ritchie 1997, Evans & Ludwig 2000, Marshall et al. 2003, Ji & Bao 2011, Li & Ji 2014, Chen et al. 2015, Li et al. 2015).而这些分子之间的相互作用影响着细胞的牵引力、细胞黏着斑的强度和寿命、细胞的迁移和侵袭表型等行为.例如, 整合素在拉力的影响下, 可能促使细胞朝着与拉力相反的方向迁移(Polacheck et al. 2011), 三磷酸酶可以促使细胞进行阿米巴式迁移(Friedl & Wolf 2003). 因此, 从分子层面上理解力学因素的作用十分必要, 这需要借助于细胞生物学、分子生物学、材料科学、力学以及先进成像手段, 这方面的研究无疑会大大深化对肿瘤发展过程的理解, 也对癌症的诊疗有指导价值. ...
The effect of shape on the margination dynamics of non-neutrally buoyant particles in two-dimensional shear flows.
1
2008
... 除了尺寸和表面性质外, 纳米颗粒的形状也会影响到纳米颗粒的输运.Geng等 (2007)发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
The perivascular niche regulates breast tumour dormancy.
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Tight junction proteins.
0
2003
Elastic cavitation, tube hollowing, and differential growth in plants and biological tissues.
1
2010
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
The effect of particle design on cellular internalization pathways.
2
2008
... 除了尺寸和表面性质外, 纳米颗粒的形状也会影响到纳米颗粒的输运.Geng等 (2007)发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
... 临床实践表明, 贝伐单抗仅在与其他化学疗法或免疫疗法共同作用时才具有一定的抗肿瘤疗效(Hurwitz et al. 2004). 抗血管生成疗法的初衷是摧毁已经存在的血管, 而化学或免疫疗法则需要血管网络作为药物的输运通道. 那么, 减少血管为什么能增强与抗血管生成疗法同时进行的化学或免疫疗法的疗效呢?为解释此类现象, Jain (2001, 2005)提出了肿瘤血管正常化治疗策略, 其认为抗血管生成药物实际上改善了血管网络的输运功能, 因此可以增强同时服用的化学药物的治疗效果. 随后, Jain研究组通过动物实验和临床观察证实了抗血管生成药物确实使得肿瘤血管网络向正常组织的血管网络发展(Willett et al. 2004, Winkler et al. 2004). 诸多临床研究结果显示, 运用多种单克隆抗体、多肽和激酶等均可使得肿瘤组织血管正常化(Carmeliet & Jain 2011). ...
Delivery of molecular and cellular medicine to solid tumors.
1
1997
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: A new paradigm for combination therapy.
1
2001
... 临床实践表明, 贝伐单抗仅在与其他化学疗法或免疫疗法共同作用时才具有一定的抗肿瘤疗效(Hurwitz et al. 2004). 抗血管生成疗法的初衷是摧毁已经存在的血管, 而化学或免疫疗法则需要血管网络作为药物的输运通道. 那么, 减少血管为什么能增强与抗血管生成疗法同时进行的化学或免疫疗法的疗效呢?为解释此类现象, Jain (2001, 2005)提出了肿瘤血管正常化治疗策略, 其认为抗血管生成药物实际上改善了血管网络的输运功能, 因此可以增强同时服用的化学药物的治疗效果. 随后, Jain研究组通过动物实验和临床观察证实了抗血管生成药物确实使得肿瘤血管网络向正常组织的血管网络发展(Willett et al. 2004, Winkler et al. 2004). 诸多临床研究结果显示, 运用多种单克隆抗体、多肽和激酶等均可使得肿瘤组织血管正常化(Carmeliet & Jain 2011). ...
Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in antiangiogenic therapy.
2
2005
... 临床实践表明, 贝伐单抗仅在与其他化学疗法或免疫疗法共同作用时才具有一定的抗肿瘤疗效(Hurwitz et al. 2004). 抗血管生成疗法的初衷是摧毁已经存在的血管, 而化学或免疫疗法则需要血管网络作为药物的输运通道. 那么, 减少血管为什么能增强与抗血管生成疗法同时进行的化学或免疫疗法的疗效呢?为解释此类现象, Jain (2001, 2005)提出了肿瘤血管正常化治疗策略, 其认为抗血管生成药物实际上改善了血管网络的输运功能, 因此可以增强同时服用的化学药物的治疗效果. 随后, Jain研究组通过动物实验和临床观察证实了抗血管生成药物确实使得肿瘤血管网络向正常组织的血管网络发展(Willett et al. 2004, Winkler et al. 2004). 诸多临床研究结果显示, 运用多种单克隆抗体、多肽和激酶等均可使得肿瘤组织血管正常化(Carmeliet & Jain 2011). ...
... 渗透系数表示流体通过间质的难易程度, 渗透系数越大, 液体越容易通过间质, 间质液体的流动也就越强.对于肿瘤间质这种富含纤维的介质, 渗透系数取决于纤维的体积分数, 表面电荷以及组织结构.已有很多数学模型用于预测含纤维介质的渗透系数.这些模型大多数只考虑了二维低雷诺数流动平行或垂直地穿过周期性分布的纤维阵列的情况(Jackson & James 1986), 得到的渗透系数与纤维的体积分数有关(Ethier 1991). 近年来, 科学家们发展了用于计算三维纤维结构渗透系数的数学方法.这些方法不仅考虑了纤维的体积分数, 也考虑了纤维的组织结构和表面电荷(Mattern et al. 2008, Stylianopoulos et al. 2008).但是在肿瘤间质中, 由于纤维分布的不均匀性以及纤维的取向、大小和表面电荷的不同, 渗透系数很难用这些模型中的理想结构来计算.因此常常用基于实验的经验公式来计算肿瘤间质的渗透系数 (Levick 1987, Jain 1987a).这些经验公式认为渗透系数是胶原纤维、蛋白聚糖和糖胺聚糖含量的函数. ...
Normalizing tumor microenvironment to treat cancer: Bench to bedside to biomarkers.
1
2013
... 在组织层面上, 肿瘤生长所产生的压应力会压缩间隙基质, 引起血管和淋巴管的塌缩.血管的塌缩一方面可能会影响营养物质、氧、代谢废物以及药物在肿瘤中的输运(Helmlinger et al.1997b), 导致肿瘤内形成低氧、低pH值和低营养区域. 另一方面, 由于免疫细胞需要血管网络在体内不断循环, 血管的塌缩能保护肿瘤细胞免受免疫系统的攻击(Huang et al. 2013, Jain 2013). 压应力引起的淋巴管的塌缩则会导致肿瘤内的多余液体无法排除, 引起间质液压升高. 此外, 压应力还会把肿瘤微环境中的间隙基质压缩成为致密、曲折的网络, 增大纳米药物的输运难度(Chauhan et al. 2009). ...
Mechanisms of heterogeneous distribution of monoclonal antibodies and other macromolecules in tumors: Significance of elevated interstitial pressure.
0
1988
The role of mechanical forces in tumor growth and therapy.
The possible role of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in cancer, e.g. acute leukemia.
0
2004
Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes.
1
1990
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Solid stress facilitates spheroid formation: Potential involvement of hyaluronan.
1
2002
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
Effect of the surface charge of liposomes on their uptake by angiogenic tumor vessels.
1
2003
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors.
1
2005
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Structure and function of basement membranes.
1
2007
... 细胞外基质又分为间隙基质和基膜(basemant membrane). 间隙基质是细胞与细胞之间缝隙中的固体成分, 基膜是一种由特殊的细胞外基质蛋白构成的厚度约为50 \(\sim\) 100 nm的薄膜, 通常位于单层细胞膜的底外侧, 如血管的外侧(LeBleu et al.2007). 细胞外基质的主要成分包括胶原蛋白(collagen)、弹性蛋白(elastin)、蛋白聚糖(proteoglycan)以及其他特异性结构蛋白, 这些蛋白多数由成纤维细胞合成. 在肿瘤微环境形成的第一阶段, 一个重要过程是重构细胞外基质(Weber & Kuo 2012). ...
Cancer theory faces doubts.
0
2011
Elastic-plastic deformation at finite strains.
0
1969
Three-dimensional micropatterning of bioactive hydrogels via two-photon laser scanning photolithography for guided 3D cell migration.
Angiogenesis, microvascular architecture, microhemodynamics, and interstitial fluid pressure during early growth of human adenocarcinoma Ls174t in scid mice.
2
1992
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
Matrix crosslinking forces tumor progression by enhancing integrin signaling.
1
2009
... 细胞外基质的刚度在肿瘤发展和转移过程中起着重要作用. 例如, 对于乳腺癌患者而言, 乳腺肿瘤刚度越高往往意味着肿瘤转移风险的增大和存活率的降低(Provenzano et al. 2008, Conklin et al. 2011, Yu et al. 2011, Wei & Yang 2016). 实验表明, 在体外的3D培养系统小鼠模型中, 提高外基质的刚度能提高肿瘤细胞的侵略性 (Paszek et al. 2005, Butcher et al. 2009, Levental et al. 2009). ...
Flow through interstitium and other fibrous matrices.
1
1987
... 渗透系数表示流体通过间质的难易程度, 渗透系数越大, 液体越容易通过间质, 间质液体的流动也就越强.对于肿瘤间质这种富含纤维的介质, 渗透系数取决于纤维的体积分数, 表面电荷以及组织结构.已有很多数学模型用于预测含纤维介质的渗透系数.这些模型大多数只考虑了二维低雷诺数流动平行或垂直地穿过周期性分布的纤维阵列的情况(Jackson & James 1986), 得到的渗透系数与纤维的体积分数有关(Ethier 1991). 近年来, 科学家们发展了用于计算三维纤维结构渗透系数的数学方法.这些方法不仅考虑了纤维的体积分数, 也考虑了纤维的组织结构和表面电荷(Mattern et al. 2008, Stylianopoulos et al. 2008).但是在肿瘤间质中, 由于纤维分布的不均匀性以及纤维的取向、大小和表面电荷的不同, 渗透系数很难用这些模型中的理想结构来计算.因此常常用基于实验的经验公式来计算肿瘤间质的渗透系数 (Levick 1987, Jain 1987a).这些经验公式认为渗透系数是胶原纤维、蛋白聚糖和糖胺聚糖含量的函数. ...
Surface wrinkling patterns on a core-shell soft sphere.
1
2011
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
Predicted rupture force of a single molecular bond becomes rate independent at ultralow loading rates.
2
2014
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
... Schwartz和Chen (2013)发现, 在三维环境和二维环境下生长的细胞, 在细胞形态、增殖、基因和蛋白质表达等方面存在差异. 因此, 在体外还原真实的肿瘤微环境就显得十分必要. 随着3D打印技术 (Mironov et al.2003)以及微流控技术 (Fan et al. 2016)的发展, 这个问题逐渐得到解决. Zhao等 (2014)借助3D打印技术, 利用Hela细胞制造了一个体外的宫颈肿瘤模型.其模型相比于培养在二维基底上的Hela细胞具有更高的MMP表达以及更强的抗药性, 更接近于真实肿瘤. Polacheck等 (2011)利用微流控技术模拟了生理条件下的流动对肿瘤细胞在二维基底上迁移的影响.Lee等 (2008)通过3D打印制造了一个生物活性水凝胶的三维基底, 并进行了细胞的迁移实验. 此外, 借助3D打印技术, 还可以制造出肿瘤中复杂血管网络的三维模型, 有助于研究肿瘤微环境的血液流动和药物输运. 此外, 从分子层面理解力学因素的作用也是一个难题.研究人员借助分子动力学模拟等方法以及原子力显微镜等实验手段 发现, 外界力学刺激会影响某些蛋白质分子 (如整合素、三磷酸酶 (rho GTPase)、黏着斑激酶)之间的相互作用 (Evans & Ritchie 1997, Evans & Ludwig 2000, Marshall et al. 2003, Ji & Bao 2011, Li & Ji 2014, Chen et al. 2015, Li et al. 2015).而这些分子之间的相互作用影响着细胞的牵引力、细胞黏着斑的强度和寿命、细胞的迁移和侵袭表型等行为.例如, 整合素在拉力的影响下, 可能促使细胞朝着与拉力相反的方向迁移(Polacheck et al. 2011), 三磷酸酶可以促使细胞进行阿米巴式迁移(Friedl & Wolf 2003). 因此, 从分子层面上理解力学因素的作用十分必要, 这需要借助于细胞生物学、分子生物学、材料科学、力学以及先进成像手段, 这方面的研究无疑会大大深化对肿瘤发展过程的理解, 也对癌症的诊疗有指导价值. ...
Mechanokinetics of receptor-ligand interactions in cell adhesion.
2
2015
... 肿瘤细胞与周围细胞以及细胞外基质之间的黏附与解离对肿瘤细胞的转移起着重要作用(Schmid-Schonbein 2006, Mierke 2014, Li et al. 2015). 首先, 在肿瘤细胞转移的开始阶段, 肿瘤细胞会分泌ADAM-10和ADAM-17等脱落酶, 切断细胞与细胞之间的黏附分子, 诸如NOTCH受体和E钙黏素等, 使细胞间发生分离 (Brou et al. 2000, Itoh et al. 2008, Li et al. 2008, Bozkulak & Weinmaster 2009, Riedle et al. 2009, Singh et al.2009, van Tetering et al. 2009).而细胞间黏附的减弱会传递信号, 导致核易位 (nuclear translocation), 并诱导促进细胞运动的基因表达, 从而促进肿瘤细胞的转移 (Mierke 2014). 细胞间黏附蛋白的降解还会改变细胞间的黏附力, 引起细胞骨架的重组, 进一步改变细胞的刚度, 增大细胞的变形能力, 使细胞更容易穿过肿瘤间质和血管内皮细胞之间的间隙进入血液循环. 此外, 脱落酶ADAM-17可以使暴露在肿瘤细胞表面的pro-TNF-\(\alpha\)分离, 向肿瘤微环境中释放TNF-\(\alpha \) (Black et al. 1997).TNF-\(\alpha \)的释放会激活周围的内皮细胞, 使内皮细胞分泌趋化剂, 诱导肿瘤细胞向血管或淋巴管迁移 (Mierke 2014). ...
... Schwartz和Chen (2013)发现, 在三维环境和二维环境下生长的细胞, 在细胞形态、增殖、基因和蛋白质表达等方面存在差异. 因此, 在体外还原真实的肿瘤微环境就显得十分必要. 随着3D打印技术 (Mironov et al.2003)以及微流控技术 (Fan et al. 2016)的发展, 这个问题逐渐得到解决. Zhao等 (2014)借助3D打印技术, 利用Hela细胞制造了一个体外的宫颈肿瘤模型.其模型相比于培养在二维基底上的Hela细胞具有更高的MMP表达以及更强的抗药性, 更接近于真实肿瘤. Polacheck等 (2011)利用微流控技术模拟了生理条件下的流动对肿瘤细胞在二维基底上迁移的影响.Lee等 (2008)通过3D打印制造了一个生物活性水凝胶的三维基底, 并进行了细胞的迁移实验. 此外, 借助3D打印技术, 还可以制造出肿瘤中复杂血管网络的三维模型, 有助于研究肿瘤微环境的血液流动和药物输运. 此外, 从分子层面理解力学因素的作用也是一个难题.研究人员借助分子动力学模拟等方法以及原子力显微镜等实验手段 发现, 外界力学刺激会影响某些蛋白质分子 (如整合素、三磷酸酶 (rho GTPase)、黏着斑激酶)之间的相互作用 (Evans & Ritchie 1997, Evans & Ludwig 2000, Marshall et al. 2003, Ji & Bao 2011, Li & Ji 2014, Chen et al. 2015, Li et al. 2015).而这些分子之间的相互作用影响着细胞的牵引力、细胞黏着斑的强度和寿命、细胞的迁移和侵袭表型等行为.例如, 整合素在拉力的影响下, 可能促使细胞朝着与拉力相反的方向迁移(Polacheck et al. 2011), 三磷酸酶可以促使细胞进行阿米巴式迁移(Friedl & Wolf 2003). 因此, 从分子层面上理解力学因素的作用十分必要, 这需要借助于细胞生物学、分子生物学、材料科学、力学以及先进成像手段, 这方面的研究无疑会大大深化对肿瘤发展过程的理解, 也对癌症的诊疗有指导价值. ...
Molecular dissection of the structural machinery underlying the tissue-invasive activity of membrane type-1 matrix metalloproteinase.
1
2008
... 肿瘤细胞与周围细胞以及细胞外基质之间的黏附与解离对肿瘤细胞的转移起着重要作用(Schmid-Schonbein 2006, Mierke 2014, Li et al. 2015). 首先, 在肿瘤细胞转移的开始阶段, 肿瘤细胞会分泌ADAM-10和ADAM-17等脱落酶, 切断细胞与细胞之间的黏附分子, 诸如NOTCH受体和E钙黏素等, 使细胞间发生分离 (Brou et al. 2000, Itoh et al. 2008, Li et al. 2008, Bozkulak & Weinmaster 2009, Riedle et al. 2009, Singh et al.2009, van Tetering et al. 2009).而细胞间黏附的减弱会传递信号, 导致核易位 (nuclear translocation), 并诱导促进细胞运动的基因表达, 从而促进肿瘤细胞的转移 (Mierke 2014). 细胞间黏附蛋白的降解还会改变细胞间的黏附力, 引起细胞骨架的重组, 进一步改变细胞的刚度, 增大细胞的变形能力, 使细胞更容易穿过肿瘤间质和血管内皮细胞之间的间隙进入血液循环. 此外, 脱落酶ADAM-17可以使暴露在肿瘤细胞表面的pro-TNF-\(\alpha\)分离, 向肿瘤微环境中释放TNF-\(\alpha \) (Black et al. 1997).TNF-\(\alpha \)的释放会激活周围的内皮细胞, 使内皮细胞分泌趋化剂, 诱导肿瘤细胞向血管或淋巴管迁移 (Mierke 2014). ...
A spontaneous penetration mechanism of patterned nanoparticles across a biomembrane.
0
2014
Surface-structure-regulated penetration of nanoparticles across a cell membrane.
2
2012
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Magnetically actuated cell-laden microscale hydrogels for probing strain-induced cell responses in three dimensions.
1
2016
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
Selective filtering of particles by the extracellular matrix: An electrostatic bandpass.
2
2009
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
... , Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Collective dynamics of cancer cells confined in a confluent monolayer of normal cells.
1
2017
... 肿瘤中的应力主要由两部分组成, 一部分是由于肿瘤与周围组织相互作用所产生; 另一部分是在肿瘤生长过程中, 由于肿瘤内部细胞与细胞之间以及细胞与基质之间的相互作用所产生(Stylianopoulos et al.2012, Lin et al. 2017), 如果将肿瘤从活体中切离出来并使其不受外载, 这部分应力仍然存在, 因此它被称为生长导致的残余应力(Skalak et al. 1996).Stylianopoulos等 (2013)的计算发现, 残余应力占肿瘤中总应力的比例少于30%.这表明对于应力的产生, 肿瘤与周围宿主组织的相互作用更为重要. ...
The microenvironment of the tumour-host interface.
0
2001
TGF-beta blockade improves the distribution and efficacy of therapeutics in breast carcinoma by normalizing the tumor stroma.
1
2012
... 为了提高药物在肿瘤中的输运, Jain等(1997)提出了间隙基质的正常化策略. 所谓基质正常化, 即通过降解胶原蛋白和糖胺聚糖链来提高药物在基质中的输运能力, 并软化基质以促进血管重新张开.在胶原含量高的肿瘤中用细菌胶原酶降解胶原基质, 可以使抗癌靶向药物IgG(水动力学半径为4.5 nm)的扩散速度加倍, 使HSV(水动力学半径为75 nm)在肿瘤中的分布面积呈3倍增长(Netti et al. 2000, McKee et al. 2006).金属蛋白酶(如MMP-1和MMP-8)能降低肿瘤中糖胺聚糖链的含量并增强间质中的液体对流, 从而增大纳米药物在肿瘤中的分布(Mok et al. 2007). Xue等(2017)基于非平衡热力学理论建立了刻画酶降解肿瘤间隙基质的力学模型, 解释了上述实验现象. 此外, 激素松弛素、转化生长因子\(\beta\)阻断剂等也均可通过调节胶原纤维的含量或结构, 来提高药物在间质中的输运效率(Perentes et al. 2009, Liu et al. 2012). 另一方面, 降解胶原纤维或糖胺聚糖链均会释放肿瘤内部的残余应力, 削弱基质对肿瘤血管的压迫, 使部分闭合的血管张开, 促进血液灌注, 增强药物在肿瘤血管网络中的输运, 提高治疗效果(Stylianopoulos et al. 2012, Chauhan et al. 2013). ...
Clearance properties of nano-sized particles and molecules as imaging agents: Considerations and caveats.
2
2008
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Darcy permeability of agarose-glycosaminoglycan gels analyzed using fiber-mixture and donnan models.
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2008
... 渗透系数表示流体通过间质的难易程度, 渗透系数越大, 液体越容易通过间质, 间质液体的流动也就越强.对于肿瘤间质这种富含纤维的介质, 渗透系数取决于纤维的体积分数, 表面电荷以及组织结构.已有很多数学模型用于预测含纤维介质的渗透系数.这些模型大多数只考虑了二维低雷诺数流动平行或垂直地穿过周期性分布的纤维阵列的情况(Jackson & James 1986), 得到的渗透系数与纤维的体积分数有关(Ethier 1991). 近年来, 科学家们发展了用于计算三维纤维结构渗透系数的数学方法.这些方法不仅考虑了纤维的体积分数, 也考虑了纤维的组织结构和表面电荷(Mattern et al. 2008, Stylianopoulos et al. 2008).但是在肿瘤间质中, 由于纤维分布的不均匀性以及纤维的取向、大小和表面电荷的不同, 渗透系数很难用这些模型中的理想结构来计算.因此常常用基于实验的经验公式来计算肿瘤间质的渗透系数 (Levick 1987, Jain 1987a).这些经验公式认为渗透系数是胶原纤维、蛋白聚糖和糖胺聚糖含量的函数. ...
Changes in tenascin-C isoform expression in invasive and preinvasive breast disease.
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2002
... 成纤维细胞是结缔组织细胞. 在肿瘤中, 成纤维细胞会转变成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor associated fibroblast, TAF) (Raghu & Michael 2006). 肿瘤相关成纤维细胞会分泌出一种异于正常细胞外基质的间隙基质, 这种基质富含\({\rm I}\)型胶原蛋白、ED-A纤连蛋白和细胞黏合素C (Brown et al.1999, Matthew et al. 2002). 除了分泌间隙基质外, 肿瘤相关成纤维细胞还会分泌一系列因子, 如基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子和生长因子.这些因子会促进肿瘤生长、血管生成以及肿瘤入侵(Singer et al. 2002, De Wever et al. 2004, Nelson et al. 2008). ...
Enhanced macromolecule diffusion deep in tumors after enzymatic digestion of extracellular matrix collagen and its associated proteoglycan decorin.
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2008
... 除了尺寸和表面性质外, 纳米颗粒的形状也会影响到纳米颗粒的输运.Geng等 (2007)发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
Degradation of fibrillar collagen in a human melanoma xenograft improves the efficacy of an oncolytic herpes simplex virus vector.
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2006
... 为了提高药物在肿瘤中的输运, Jain等(1997)提出了间隙基质的正常化策略. 所谓基质正常化, 即通过降解胶原蛋白和糖胺聚糖链来提高药物在基质中的输运能力, 并软化基质以促进血管重新张开.在胶原含量高的肿瘤中用细菌胶原酶降解胶原基质, 可以使抗癌靶向药物IgG(水动力学半径为4.5 nm)的扩散速度加倍, 使HSV(水动力学半径为75 nm)在肿瘤中的分布面积呈3倍增长(Netti et al. 2000, McKee et al. 2006).金属蛋白酶(如MMP-1和MMP-8)能降低肿瘤中糖胺聚糖链的含量并增强间质中的液体对流, 从而增大纳米药物在肿瘤中的分布(Mok et al. 2007). Xue等(2017)基于非平衡热力学理论建立了刻画酶降解肿瘤间隙基质的力学模型, 解释了上述实验现象. 此外, 激素松弛素、转化生长因子\(\beta\)阻断剂等也均可通过调节胶原纤维的含量或结构, 来提高药物在间质中的输运效率(Perentes et al. 2009, Liu et al. 2012). 另一方面, 降解胶原纤维或糖胺聚糖链均会释放肿瘤内部的残余应力, 削弱基质对肿瘤血管的压迫, 使部分闭合的血管张开, 促进血液灌注, 增强药物在肿瘤血管网络中的输运, 提高治疗效果(Stylianopoulos et al. 2012, Chauhan et al. 2013). ...
Frontiers in growth and remodeling.
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2012
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
The fundamental role of mechanical properties in the progression of cancer disease and inflammation.
Matrix metalloproteinases-1 and -8 improve the distribution and efficacy of an oncolytic virus.
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2007
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Circumferential buckling instability of a growing cylindrical tube.
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2011
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
Cell adhesion molecules regulate contractile ring-independent cytokinesis in dictyostelium discoideum.
The mechanical microenvironment in cancer: how physics affects tumours.
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2015
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
Vascular hyperpermeability,angiogenesis, and stroma generation.
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2012
... 实体肿瘤的间隙基质主要由胶原蛋白、蛋白聚糖和葡糖氨基聚糖(glycosaminoglycans)等构成(Wiig et al.2010, Nagy et al. 2012), 因此其间隙基质通常具有显著的黏弹性(Netti et al. 2000). ...
Three-dimensional lithographically defined organotypic tissue arrays for quantitative analysis of morphogenesis and neoplastic progression.
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2008
... 成纤维细胞是结缔组织细胞. 在肿瘤中, 成纤维细胞会转变成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor associated fibroblast, TAF) (Raghu & Michael 2006). 肿瘤相关成纤维细胞会分泌出一种异于正常细胞外基质的间隙基质, 这种基质富含\({\rm I}\)型胶原蛋白、ED-A纤连蛋白和细胞黏合素C (Brown et al.1999, Matthew et al. 2002). 除了分泌间隙基质外, 肿瘤相关成纤维细胞还会分泌一系列因子, 如基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子和生长因子.这些因子会促进肿瘤生长、血管生成以及肿瘤入侵(Singer et al. 2002, De Wever et al. 2004, Nelson et al. 2008). ...
Role of extracellular matrix assembly in interstitial transport in solid tumors.
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2000
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Tensional homeostasis and the malignant phenotype.
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2005
... 细胞外基质的刚度在肿瘤发展和转移过程中起着重要作用. 例如, 对于乳腺癌患者而言, 乳腺肿瘤刚度越高往往意味着肿瘤转移风险的增大和存活率的降低(Provenzano et al. 2008, Conklin et al. 2011, Yu et al. 2011, Wei & Yang 2016). 实验表明, 在体外的3D培养系统小鼠模型中, 提高外基质的刚度能提高肿瘤细胞的侵略性 (Paszek et al. 2005, Butcher et al. 2009, Levental et al. 2009). ...
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
Stealth (R) PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles for intravenous administration and splenic targeting.
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1999
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
In vivo imaging of extracellular matrix remodeling by tumor-associated fibroblasts.
1
2009
... 为了提高药物在肿瘤中的输运, Jain等(1997)提出了间隙基质的正常化策略. 所谓基质正常化, 即通过降解胶原蛋白和糖胺聚糖链来提高药物在基质中的输运能力, 并软化基质以促进血管重新张开.在胶原含量高的肿瘤中用细菌胶原酶降解胶原基质, 可以使抗癌靶向药物IgG(水动力学半径为4.5 nm)的扩散速度加倍, 使HSV(水动力学半径为75 nm)在肿瘤中的分布面积呈3倍增长(Netti et al. 2000, McKee et al. 2006).金属蛋白酶(如MMP-1和MMP-8)能降低肿瘤中糖胺聚糖链的含量并增强间质中的液体对流, 从而增大纳米药物在肿瘤中的分布(Mok et al. 2007). Xue等(2017)基于非平衡热力学理论建立了刻画酶降解肿瘤间隙基质的力学模型, 解释了上述实验现象. 此外, 激素松弛素、转化生长因子\(\beta\)阻断剂等也均可通过调节胶原纤维的含量或结构, 来提高药物在间质中的输运效率(Perentes et al. 2009, Liu et al. 2012). 另一方面, 降解胶原纤维或糖胺聚糖链均会释放肿瘤内部的残余应力, 削弱基质对肿瘤血管的压迫, 使部分闭合的血管张开, 促进血液灌注, 增强药物在肿瘤血管网络中的输运, 提高治疗效果(Stylianopoulos et al. 2012, Chauhan et al. 2013). ...
Multiple mechanisms of 3D migration: The origins of plasticity.
2
2016
... 在肿瘤微环境中, 力学因素扮演着至关重要的角色. 一方面, 肿瘤的生长和发展都伴随着肿瘤微环境中力学因素的改变, 例如肿瘤无限增殖产生的应力、基质刚度的增大、间质液压的升高、间质液流动的加强等(Shieh 2011); 另一方面, 力学因素的改变也会影响肿瘤微环境, 例如, 残余应力会挤压血管和淋巴管(Padera et al. 2004), 导致血管和淋巴管丧失功能, 进而影响肿瘤内的代谢微环境(Helmlinger et al. 1997b), 并造成间质高压(Leu et al. 2000, Padera et al. 2002). 此外, 力学因素还会影响到肿瘤的治疗和肿瘤细胞的转移. 例如, 肿瘤间隙基质会被快速增殖的肿瘤细胞挤压成为曲折致密的网络, 增大药物在其中的输运难度(Chauhan et al. 2009), 间质液的流动会影响细胞转移的方向(Polacheck et al. 2011). 因此, 肿瘤微环境中的力学问题受到越来越多的关注. ...
Diffusion and convection in collagen gels: Implications for transport in the tumor interstitium.
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2002
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
Massively parallel models of the human circulatory system//Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis, ACM.
Cell migration: Integrating signals from front to back.
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2003
... 成纤维细胞是结缔组织细胞. 在肿瘤中, 成纤维细胞会转变成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor associated fibroblast, TAF) (Raghu & Michael 2006). 肿瘤相关成纤维细胞会分泌出一种异于正常细胞外基质的间隙基质, 这种基质富含\({\rm I}\)型胶原蛋白、ED-A纤连蛋白和细胞黏合素C (Brown et al.1999, Matthew et al. 2002). 除了分泌间隙基质外, 肿瘤相关成纤维细胞还会分泌一系列因子, 如基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子和生长因子.这些因子会促进肿瘤生长、血管生成以及肿瘤入侵(Singer et al. 2002, De Wever et al. 2004, Nelson et al. 2008). ...
Nuclear translocation and signalling of L1-CAM in human carcinoma cells requires ADAM10 and presenilin/gamma-secretase activity.
1
2009
... 肿瘤细胞与周围细胞以及细胞外基质之间的黏附与解离对肿瘤细胞的转移起着重要作用(Schmid-Schonbein 2006, Mierke 2014, Li et al. 2015). 首先, 在肿瘤细胞转移的开始阶段, 肿瘤细胞会分泌ADAM-10和ADAM-17等脱落酶, 切断细胞与细胞之间的黏附分子, 诸如NOTCH受体和E钙黏素等, 使细胞间发生分离 (Brou et al. 2000, Itoh et al. 2008, Li et al. 2008, Bozkulak & Weinmaster 2009, Riedle et al. 2009, Singh et al.2009, van Tetering et al. 2009).而细胞间黏附的减弱会传递信号, 导致核易位 (nuclear translocation), 并诱导促进细胞运动的基因表达, 从而促进肿瘤细胞的转移 (Mierke 2014). 细胞间黏附蛋白的降解还会改变细胞间的黏附力, 引起细胞骨架的重组, 进一步改变细胞的刚度, 增大细胞的变形能力, 使细胞更容易穿过肿瘤间质和血管内皮细胞之间的间隙进入血液循环. 此外, 脱落酶ADAM-17可以使暴露在肿瘤细胞表面的pro-TNF-\(\alpha\)分离, 向肿瘤微环境中释放TNF-\(\alpha \) (Black et al. 1997).TNF-\(\alpha \)的释放会激活周围的内皮细胞, 使内皮细胞分泌趋化剂, 诱导肿瘤细胞向血管或淋巴管迁移 (Mierke 2014). ...
Impact of tumor cell cytoskeleton organization on invasiveness and migration: A microchannel-based approach.
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Understanding and exploiting nanoparticles' intimacy with the blood vessel and blood.
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2015
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
Sphingosylphosphorylcholine rapidly induces tyrosine phosphorylation of P125 (fak) and paxillin, rearrangement of the actin cytoskeleton and focal contact assembly-requirement of P21 (rho) in the signaling pathway.
Induction of lymphoidlike stroma and immune escape by tumors that express the chemokine CCL21.
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2010
MMP-2 and MMP-9 expression in breast cancer-derived human fibroblasts is differentially regulated by stromal-epithelial interactions.
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2002
... 成纤维细胞是结缔组织细胞. 在肿瘤中, 成纤维细胞会转变成为肿瘤相关成纤维细胞(tumor associated fibroblast, TAF) (Raghu & Michael 2006). 肿瘤相关成纤维细胞会分泌出一种异于正常细胞外基质的间隙基质, 这种基质富含\({\rm I}\)型胶原蛋白、ED-A纤连蛋白和细胞黏合素C (Brown et al.1999, Matthew et al. 2002). 除了分泌间隙基质外, 肿瘤相关成纤维细胞还会分泌一系列因子, 如基质金属蛋白酶(MMP)、趋化因子和生长因子.这些因子会促进肿瘤生长、血管生成以及肿瘤入侵(Singer et al. 2002, De Wever et al. 2004, Nelson et al. 2008). ...
UV-induced EGFR signal transactivation is dependent on proligand shedding by activated metalloproteases in skin cancer cell lines.
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Water permeation drives tumor cell migration in confined microenvironments.
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2014
Dynamic regulation of ROCK in tumor cells controls CXCR4-driven adhesion events.
b. Diffusion of particles in the extracellular matrix: The effect of repulsive electrostatic interactions.
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2010
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Permeability calculations in three-dimensional isotropic and oriented fiber networks.
Tunable rigidity of (polymeric core)-(lipid shell) nanoparticles for regulated cellular uptake.
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2015
Biomechanics of growth, remodeling, and morphogenesis.
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1995
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
In vivo diffusion of lactoferrin in brain extracellular space is regulated by interactions with heparan sulfate.
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2008
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Cationic liposomes target angiogenic endothelial cells in tumors and chronic inflammation in mice.
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1998
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Focal adhesion kinase as a regulator of cell tension in the progression of cancer.
0
2008
Tumor stroma and regulation of cancer development.
Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling.
2
2002
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors.
1
2004
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
The importance of nanoparticle shape in cancer drug delivery.
0
2015
Mechanical compression drives cancer cells toward invasive phenotype.
2
2012
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
... ). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
Penetration of lipid bilayers by nanoparticles with environmentally-responsive surfaces: Simulations and theory.
2
2011
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
... 肿瘤细胞与周围细胞以及细胞外基质之间的黏附与解离对肿瘤细胞的转移起着重要作用(Schmid-Schonbein 2006, Mierke 2014, Li et al. 2015). 首先, 在肿瘤细胞转移的开始阶段, 肿瘤细胞会分泌ADAM-10和ADAM-17等脱落酶, 切断细胞与细胞之间的黏附分子, 诸如NOTCH受体和E钙黏素等, 使细胞间发生分离 (Brou et al. 2000, Itoh et al. 2008, Li et al. 2008, Bozkulak & Weinmaster 2009, Riedle et al. 2009, Singh et al.2009, van Tetering et al. 2009).而细胞间黏附的减弱会传递信号, 导致核易位 (nuclear translocation), 并诱导促进细胞运动的基因表达, 从而促进肿瘤细胞的转移 (Mierke 2014). 细胞间黏附蛋白的降解还会改变细胞间的黏附力, 引起细胞骨架的重组, 进一步改变细胞的刚度, 增大细胞的变形能力, 使细胞更容易穿过肿瘤间质和血管内皮细胞之间的间隙进入血液循环. 此外, 脱落酶ADAM-17可以使暴露在肿瘤细胞表面的pro-TNF-\(\alpha\)分离, 向肿瘤微环境中释放TNF-\(\alpha \) (Black et al. 1997).TNF-\(\alpha \)的释放会激活周围的内皮细胞, 使内皮细胞分泌趋化剂, 诱导肿瘤细胞向血管或淋巴管迁移 (Mierke 2014). ...
Effect of surface properties on nanoparticle-cell interactions.
0
2010
Surface-structure-regulated cell-membrane penetration by monolayer-protected nanoparticles.
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2008
Mechanical force regulation of myofibroblast differentiation in cardiac fibroblasts.
2
2012
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
... 除了尺寸和表面性质外, 纳米颗粒的形状也会影响到纳米颗粒的输运.Geng等 (2007)发现, 在血液运输中, 线状的纳米胶束相比于球状的纳米颗粒具有更长的血液循环半衰期.造成这个现象的原因可能是流体和聚合物的相互作用(Geng et al. 2007, Gentile et al. 2008, Lee et al. 2009).流体可以降低细长棒状颗粒和细胞表面之间的黏附作用, 从而降低颗粒被细胞摄取的概率.而球形颗粒受流体的影响相比于棒状颗粒要小, 被细胞摄取的概率要大, 因此球形颗粒的半衰期比线状纳米胶束短.而对于长短不同的线状纳米胶束, 可以用Weissenberg数\( Wi\)(表示聚合物在流体中的伸展)来估计它们与流体相互作用的强弱(Truong et al. 2015)\[Wi = \dfrac{v\tau }{d} \ \ (16)\] 式中, \(v\)代表流体的速度, \(\tau\)代表纳米颗粒的弛豫时间, \(d\)代表细胞的直径.可以看出短的纤维胶束的弛豫时间越短, 所受流动的影响小, 进而其被清除的概率就越大, 其半衰期也就越短(Macdonald et al. 1991).线状纳米胶束还更容易跨越血管屏障进入肿瘤组织. Christian等(2009)发现, 不同于球状颗粒通常聚集于肝、肾等排毒器官, 纳米胶束更容易在肿瘤中聚集. 此外, 纳米颗粒的形状还会影响其扩散速度. Pluen等(1999)在体外的琼脂糖扩散研究中发现, 柔性的棒状纳米颗粒相比于相同水动力学半径的刚性棒状颗粒以及球形颗粒具有更强的机动性. 线状纳胶束在布满纳米孔的凝胶中有一个更深的渗透深度.最近的研究表明, 聚乙二醇修饰的棒状金纳米颗粒可以进入肿瘤内部, 球状和盘状的金纳米颗粒则只分布在肿瘤的表面(Black et al. 2014).但是目前还不清楚在更为复杂的肿瘤间质中棒状纳米颗粒相比于球状纳米颗粒是否依然扩散得更快.Yu等 (2016)发现, 相比于球状颗粒, 棒状纳米颗粒在黏蛋白网络结构中也具有更高的扩散速度和渗透深度.纳米颗粒的形状还会影响颗粒的内化效率; Gratton等 (2008)发现, HeLa细胞对大长细比的棒状水凝胶颗粒内化效率更高; Chithrani等(2006)发现, 大长细比的棒状金纳米颗粒内化效率要低于球形颗粒.细胞对不同形状的纳米颗粒内化效率不同可能和颗粒的表面曲率以及Zeta电位有关(Yang et al.2016). ...
Molecular dynamics simulation of diffusion of nanoparticles in mucus.
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2017
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
The tumor microenvironment.
0
2012
Forcing through tumor metastasis: The interplay between tissue rigidity and epithelial-mesenchymal transition.
... 细胞外基质的刚度在肿瘤发展和转移过程中起着重要作用. 例如, 对于乳腺癌患者而言, 乳腺肿瘤刚度越高往往意味着肿瘤转移风险的增大和存活率的降低(Provenzano et al. 2008, Conklin et al. 2011, Yu et al. 2011, Wei & Yang 2016). 实验表明, 在体外的3D培养系统小鼠模型中, 提高外基质的刚度能提高肿瘤细胞的侵略性 (Paszek et al. 2005, Butcher et al. 2009, Levental et al. 2009). ...
Breast cancer metastasis: Markers and models.
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2005
... 例如在颗粒表面修饰聚乙二醇等类似的聚合物可以中和颗粒表面的电荷, 使药物颗粒免遭Kupffer细胞或肝细胞的摄取, 也可以使颗粒逃避血清蛋白的调控作用(Klibanov et al. 1990, Storm et al. 1995, Peracchia et al. 1999). 在穿过血管壁进入肿瘤间质时, 带正电的颗粒更容易与血管内皮细胞结合, 使得其相比于中性或带负电的颗粒更容易进入肿瘤间质(Thurston et al. 1998, Dellian et al. 2000, Campbell et al. 2002, Krasnici et al. 2003, Schmitt-Sody et al. 2003). 在间质中输运时, 中性纳米颗粒则更有优势. 因为肿瘤间质中的葡萄糖氨基聚糖带负电, 而胶原带正电(Lieleg et al. 2009, Stylianopoulos et al. 2010b), 带电的药物颗粒很容易与间质中的纤维结合, 从而降低间质输运的效率. 此外电荷之间的相互作用还可以使药物颗粒聚集在一起, 使药物尺寸增大, 从而增大扩散的难度(Dowd et al. 1999, Netti et al. 2000, Mok et al. 2007, Thorne et al. 2008, Lieleg et al. 2009). 在肿瘤细胞摄取纳米颗粒时, 合理的表面修饰可以显著提高摄取效率(王九令等 2015).由于细胞膜表面呈负电性, 携带正电荷的颗粒通常可以获得更高的摄入效率(Verma & Stellacci 2010).配体蛋白在颗粒表面的分布也对细胞的摄取有着重要影响. Verma等(2008)通过实验发现, 当颗粒表面交替分布条带状的阴离子和疏水配体的时候, 颗粒更容易进入细胞内部且不会造成细胞膜的破坏.理论和分子模拟证实了配体分布的重要性(Van Lehn & Alexander-Katz 2011, Li et al. 2012, Gkeka et al. 2013, Li et al. 2014). ...
Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, angiopoietin-1, and matrix metal loproteinases.
1
2004
... 临床实践表明, 贝伐单抗仅在与其他化学疗法或免疫疗法共同作用时才具有一定的抗肿瘤疗效(Hurwitz et al. 2004). 抗血管生成疗法的初衷是摧毁已经存在的血管, 而化学或免疫疗法则需要血管网络作为药物的输运通道. 那么, 减少血管为什么能增强与抗血管生成疗法同时进行的化学或免疫疗法的疗效呢?为解释此类现象, Jain (2001, 2005)提出了肿瘤血管正常化治疗策略, 其认为抗血管生成药物实际上改善了血管网络的输运功能, 因此可以增强同时服用的化学药物的治疗效果. 随后, Jain研究组通过动物实验和临床观察证实了抗血管生成药物确实使得肿瘤血管网络向正常组织的血管网络发展(Willett et al. 2004, Winkler et al. 2004). 诸多临床研究结果显示, 运用多种单克隆抗体、多肽和激酶等均可使得肿瘤组织血管正常化(Carmeliet & Jain 2011). ...
Myofibroblasts work best under stress.
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2009
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
... , Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
The physics of cancer: The role of physical interactions and mechanical forces in metastasis.
... 高效的、具有靶向性的治疗药物是抗癌药物发展的一个重要方向. 近年来, 人们尝试利用纳米颗粒作为药物载体来靶向治疗肿瘤细胞. 因为纳米颗粒可以把小分子药物聚集起来, 提高药物对肿瘤的疗效(Allen & Cullis 2004, Laginha et al. 2005), 并避免多余的药物进入正常组织(White et al. 2006). 纳米颗粒作为药物载体从进入血液循环系统到进入肿瘤细胞, 要经历一个漫长而又复杂的过程, 如图6 所示.这个过程大致分成4个阶段, 即在血管中的输运、穿透血管壁的输运、在肿瘤间质中的输运以及进入肿瘤细胞(Jain 1997, 胡笑梅等 2013). 在这4个阶段中纳米颗粒自身的性质和肿瘤微环境的特点对纳米颗粒的输运效率有着重要影响, 其中一些关键因素包括纳米颗粒的尺寸(Choi et al. 2007, Choi et al. 2010)、形状(Champion et al. 2007, Geng et al. 2007, Wang & Shi 2017)、刚度(Sun et al. 2015)和表面的理化性质(Storm et al. 1995, Longmire et al. 2008)、肿瘤内部的应力(Endrich et al. 1979, Baish et al. 2011)、异常的血管和淋巴管结构、间质高压和致密的间隙基质等. ...
Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion.
1
2007
... 在器官中, 血管、淋巴管以及细胞之间存在着许多间隙, 填充着间质液体构成的液体相以及间隙基质构成的固体相 (Wiig et al. 2010). 这些间隙组分称之为间质. ...
Multistage nanoparticle delivery system for deep penetration into tumor tissue.
0
2011
Probing non-gaussianity in confined diffusion of nanoparticles.
1
2016
... 肿瘤微环境的特殊性对纳米药物的输运既是机遇也是挑战. 一方面, 由于肿瘤中存在EPR效应, 携带药物的纳米颗粒可以较容易地进入到肿瘤组织中, 而被其他正常组织拒之门外(Jain & Stylianopoulos 2010, Setyawati et al. 2015). 另一方面, 当药物进入肿瘤组织后, 肿瘤中较高的应力、致密的间隙基质以及异常的血管网络却成为药物进一步输运的障碍.例如, 肿瘤中血管的高度曲折(Dvorak et al. 1995)、血管横截面积的减小(Sevick & Jain 1989, Baish et al. 1996)以及由于血管高通透性引起的血液黏性的提高(Sevick & Jain 1989, Less et al. 1997, Sun et al. 2007)都会降低药物在血管中的输运效率.间质液压的升高则会降低肿瘤间质和血管之间的压强差(Boucher & Jain 1992, Tong et al. 2004), 从而降低药物跨血管壁的输运效率.而肿瘤组织中多余液体的滞留会使除肿瘤边缘以外的其他区域间质液压梯度降低, 直至消失(Boucher et al. 1990, Boucher & Jain 1992), 使对流引起的药物输运丧失, 药物只能通过扩散的方式在间质中输运(Chauhan et al. 2011), 极大地削减了间质输运的效率, 导致药物的渗透距离变短, 局部富集在血管周边区域. 此外, 肿瘤组织中致密的间隙基质会减少药物扩散的自由空间, 增大药物从血管到目标细胞的路径长度, 间接地增大了扩散的难度(Chauhan et al.2009).而间隙基质中的胶原蛋白和透明质酸会增大间质液体的黏性, 根据Stokes-Einstein公式, \(D=k_{\rm B}T/(6\pi \mu r)\), 间质液体黏性\(\mu \)的提高会降低药物的扩散系数. 进一步研究表明, 胶原纤维的含量(Netti et al. 2000, Ramanujan et al. 2002)、组织结构(Brown et al. 2003)以及取向(Stylianopoulos et al. 2010a)均对药物的扩散有影响. 除此之外, 胶原纤维和透明质酸等高分子聚合物的存在还可能使药物的扩散表现出非高斯特性(non-Gaussianity)(Xue C D et al. 2016). ...
Biochemomechanical poroelastic theory of avascular tumor growth.
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2016
... 近年来, 科学家们提出了多种力学模型来研究肿瘤的力学响应(Ambrosi & Mollica 2002, Sarntinoranont et al. 2003, Stylianopoulos et al. 2012, Xue S L et al. 2016). 这些模型关注2个重点: 第1是肿瘤生长引起的肿瘤的质量与应力变化; 第2是肿瘤的本构关系.对于前者, 目前主要采用变形梯度的乘法分解来描述.这个理论最早被用于描述弹塑性问题中的有限变形(Lee 1969), 后被广泛应用于描述生长的物体的变形, 例如动脉、胃肠道、心脏、大脑、植物组织等(Taber 1995, Humphrey 2003, Goriely et al. 2010, Ambrosi et al. 2011, Li et al. 2011, Moulton & Goriely 2011, Menzel & Kuhl 2012, Budday et al.2014, Balbi et al. 2015, Holland et al. 2015). Ambrosi和Mollica (2002)以及Xue S L等 (2016)认为, 肿瘤的变形梯度\( F\)可以分解成两部分, 一是肿瘤在无约束生长条件下, 由于肿瘤细胞和基质的增大而引起的生长变形梯度G, 二是由于外界施加的载荷或肿瘤内部的应力引起的弹性变形梯度\( A\), 如图5 所示. 因此变形梯度\( F\)可以表示为\[F = A \cdot G \ \ (1)\] 从参考构型到中间构型, 肿瘤的密度没有发生变化, 只是体积发生了变化.鉴于大多数生物学文献中用生长率\(\Gamma \)(单位时间单位质量的变化量)来描述肿瘤生长, Xue S L等(2016)建立了\( G\)与肿瘤生长率\(\Gamma \)之间的关系, 认为肿瘤生长可以看作一个质量源, 从\(t\)时刻的当前构型任取一个微元, 则微元质量的变化满足如下方程\[\dfrac{{\rm d}(\rho J)}{{\rm d}t} = \Gamma \rho J \ \ (2)\]式中, \(J\)代表变形梯度\( F\)的行列式.考虑到肿瘤的密度不随时间变化, 则\[\label{eq3}\Gamma = \dfrac{\dot {J}_G }{J_G } \ \ (3)\]肿瘤的生长率\(\Gamma \)不仅与营养成分等生物和化学因素有关, 还与肿瘤中的应力相关. Xue S L等 (2016)认为, 无血管实体肿瘤的生长满足如下规律\[\label{eq4}\dot { G} = \sum\limits_\alpha {f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )}\left[ A^{\rm T} \cdot \dfrac{\partial W}{\partial A} -(W - W_{\rm h} ) I + b_{\rm H}\right ] \cdot G \ \ (4)\] 式中, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)是一个非负的标量函数, 代表第\(\alpha \)种营养物质对肿瘤生长的贡献, 当\(c_\alpha ^{\rm g} \)降低至维系细胞生存所需要的临界值的时候, \(f_\alpha (c_\alpha ^{\rm g} )\)趋近于0, 即肿瘤停止生长, \(W\)代表肿瘤的自由能密度(应变能密度), \(W_{\rm h}\)代表肿瘤新增质量的自由能密度, \( b_{\rm H}\)代表生化力, 驱动组织生长进入自平衡状态(DiCarlo & Quiligotti 2002). 如果肿瘤新增质量的自由能密度\(W_{\rm h}=0\), 此时肿瘤生长的驱动力包括生化力 \( b_{\rm H}\)以及Eshelby应力\[\label{eq5} b_{\rm Eshelby} = W I - A^{\rm T} \cdot\dfrac{\partial W}{\partial A} \ \ (5)\]在一些文献中, \( b_{\rm Eshelby}\)被看作组织生长的驱动力(DiCarlo & Quiligotti 2002, Ambrosi & Guana 2007, Dunlop et al. 2010). ...
Epithelial-mesenchymal transition: At the crossroads of development and tumor metastasis.
1
2008
... 纳米药物尺寸对输运的影响广受关注. 在不同的输运阶段, 药物尺寸的影响不同. 在血液循环过程中, 小于5 \(\sim \) 6 nm的纳米药物在通过肾小球毛孔时会被快速清除(Choi et al. 2007, 2010), 而药物尺寸的增大会增大肝脏和网状内皮对纳米药物的清除效率(Popovic et al.2010). 在穿过血管壁进入肿瘤间质的过程中, 尺寸较大的药物颗粒往往受阻(Hobbs et al. 1998, Hashizume et al. 2000), 当药物尺寸大于血管壁的孔洞尺寸时, 药物颗粒很难从孔洞中通过.在细胞间隙中输运时, 增大药物的尺寸会增大扩散的难度. 研究表明, 在肿瘤间质中, 直径大于5 \(\sim \) 8 nm的颗粒, 会由自由扩散转变为反常次扩散(Netti et al. 2000), 即药物颗粒的均方位移(mean square displacement, MSD)与时间呈现非线性的关系, \(\Delta r^{2}\sim t^{\alpha }\)\((\alpha <1)\). 最后在肿瘤细胞摄取纳米药物时, 药物尺寸的影响依然存在. Osaki等 (2004)发现, 细胞内吞50 nm的颗粒效率最高. 随后实验(Chithrani et al. 2006)同样发现, 50 nm的球形金纳米颗粒具有最高的细胞内化效率.因此设计在不同输运阶段尺寸可变的药物可以提升药物的运输效率(Wong et al. 2011). ...
Orthodontic mechanical tension effects on the myofibroblast expression of alpha-smooth muscle actin.
1
2010
... 应力对肿瘤微环境的影响不仅体现在细胞层面上, 也体现在组织层面上.在细胞层面上, 应力会挤压肿瘤细胞和间质细胞, 改变细胞的基因表达, 影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 也影响间质细胞的功能和细胞外基质的合成(Helmlinger et al. 1997a, Tomasek et al. 2002, Paszek & Weaver 2004, Cheng et al. 2009, Wipff & Hinz 2009, Demou 2010, Tse et al. 2012).Cheng等 (2009)研究了聚合物基体内的球形肿瘤的生长过程, 通过改变琼脂糖的浓度来调节肿瘤所受的压应力. 他们发现, 压应力能抑制肿瘤细胞的增殖, 并通过影响线粒体导致细胞凋亡; 并且对肿瘤施加不均匀的载荷, 在压应力高的区域, 细胞会凋亡, 而在压应力低的区域, 细胞仍然可以繁殖.这表明肿瘤会倾向于沿应力低的方向生长(Jain et al. 2014). Tse等(2012)发现, 压应力能增强肿瘤细胞的侵袭表型. Koike等 (2002)发现, 在小鼠的前列腺癌细胞中, 应力影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的黏附以及透明质酸的合成.在肿瘤微环境中, 应力除了影响肿瘤细胞以外, 也会对其他一些非肿瘤细胞产生影响. 比如, 在诸多类型的肿瘤之中, 都发现存在肿瘤相关成纤维细胞.研究人员怀疑这可能是由于肿瘤生长产生的应力引起了成纤维细胞的变异.随后的研究表明, 拉力或压力的确能促进成纤维细胞变异成为肿瘤相关成纤维细胞(Choe et al. 2006, Wipff & Hinz 2009, Chan et al. 2010, Yao et al. 2010, Wang et al. 2012). 应力对肿瘤微环境中其他类型细胞的影响尚不明确, 但是有研究指出巨噬细胞可能对压应力敏感(Cho et al. 2010). ...
Paracrine effects of adipose-derived stem cells on matrix stiffness-induced cardiac myofibroblast differentiation via angiotensin II type 1 receptor and smad7.
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2016
... 细胞可以通过相互连接的、多层次力学--化学系统, 包括黏附受体(如整合素)、细胞黏着斑、细胞骨架以及分子马达来感受和响应细胞外基质的力学或其他生理信号(Janmey 1998, Giancotti & Ruoslahti 1999, Bershadsky et al. 2003, Lele & Kumar 2007, Ingber 2008, 姜宗来 2017).肿瘤的细胞外基质相比于正常组织往往具有更高的刚度, 例如乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5 \(\sim \) 20倍 (Paszek et al. 2005). 而细胞外基质的刚度对细胞的行为有着重要影响 (Shan et al. 2014, Nagelkerke et al. 2015, Cheng et al. 2016, Yong et al. 2016). Fu等 (2010)发现, 细胞的牵引力、细胞的铺展面积以及黏着斑的总面积随着基底刚度的增大而增大.Qian等 (2008, 2009)借助蒙特卡洛模拟, 研究了基底刚度对黏着斑的强度和寿命的影响 (2008, 2009). He等 (2014)将细胞简化成一个受均匀预应变的圆盘, 将黏附分子简化成连接细胞外基质和细胞的弹簧, 解释了细胞牵引力随细胞外基质刚度增大的机制 (图8).而细胞牵引力的增大会破坏细胞与细胞之间连接的完整性.进一步研究发现, 控制细胞外基质的刚度以及与刚度相关的细胞收缩性, 可以促进细胞从上皮细胞转变为间充质细胞 (Kumar & Weaver 2009). Paszek等 (2005)发现, 刚度较高的基质凝胶可以改变整合素的亚型表达, 提高黏着斑强度, 破坏腺泡的架构, 从而增强乳腺上皮细胞的侵略性.因此肿瘤间质异常高的刚度可能有利于肿瘤细胞的转移. 但是, 存在争议的是, 研究基底的刚度对肿瘤细胞影响的体外实验大多数采用2D肿瘤模型, 也就是将肿瘤细胞培养在二维的基底上, 使细胞在基底上形成细胞单层(monolayer) (Asghar et al. 2015). 在这种情况下, 细胞有近乎一半的面积与基底接触, 这可能会改变基底与细胞之间的相互作用 (Guo et al. 2016, Li et al. 2016). 2D模型的实验结果与真实情况的差异尚不清楚, 因此有必要进行体内实验或者体外的3D肿瘤模型实验. ...
The significance of the tissue pressure of normal testicular and of neoplastic (Brown-Pearce carcinoma) tissue in the rabbit.
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1950
... (Jain et al. 2014). 除肿瘤细胞和间质细胞外, 细胞外基质也能存贮和传递应力(Xue et al. 2017). ...
, 张路姚
